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膜性肾病和IgA肾病的研究进展丨EAR 2024

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编者按

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膜性肾病（MN）和IgA肾病（IgAN）是两种常见的原发性肾小球疾病。近年来，随着对这两种疾病发病机制的深入研究，针对特定靶点的治疗策略，如靶向补体或B细胞治疗，逐渐成为研究的热点。在2024年第61届欧洲肾脏协会年会（ERA 2024）上，来自德国汉堡埃彭多夫大学医学中心的Nicola M Tomas教授和英国莱斯特大学的Jonathan Barratt围绕MN和IgAN的最新进展进行阐述。

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膜性肾病——靶向补体还是浆细胞治疗？

MN是肾病综合征最常见的病理类型之一，临床表现为蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和水肿，部分患者还伴随高血压、血尿等。MN的发病机制主要是足细胞自身抗原，如磷脂酶A2受体（PLA2R）和Ⅰ型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）等，诱发的机体免疫系统激活。免疫复合物的形成和沉积是MN的主要原因，它们可以激活细胞内的信号传导途径，导致细胞增殖、炎症和纤维化等。抗体和补体的沉积以及随后引发的免疫反应和炎症反应，最终导致肾脏损伤，如肾小球硬化、肾小管间质纤维化和肾小球滤过率下降。因此，可以通过抑制免疫反应和减少补体激活等措施减轻MN的进展。MN与补体系统过度激活有关，靶向补体疗法可以阻断补体介导的炎症反应对肾小球的损伤，有缓解蛋白尿和肾功能恶化的趋势。最近的研究表明，MN患者中存在三种补体途径（经典途径，旁路途径和MBL途径）的成分，其主要通过经典途径激活补体。MN的抗原特异性自身免疫小鼠模型中，补体缺陷小鼠的肾小球损伤和蛋白尿减少，靶向补体成分（如C3）可能是一种有前途的治疗策略。MN患者存在浆细胞异常增殖，靶向浆细胞的疗法可以阻断免疫反应的持续激活，对于减轻MN也展现了显著的优势。目前靶向抗体分泌细胞（B细胞）的单克隆抗体有利妥昔单抗（Rituximab，RTX）、奥妥珠单抗（Obinutuzumab）、奥法妥木单抗（Ofatumumab）等（图1）。RTX通过与B细胞表面的CD20抗原结合，诱导B细胞凋亡并减少B细胞数量，减轻免疫反应的持续激活，从而减少免疫复合物在肾小球沉积。改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南也建议将RTX用于治疗MN、微小病变肾病、狼疮肾炎等肾小球疾病。Gemritux随机对照试验（RCT）对比了 RTX联合支持疗法和单纯支持疗法治疗MN患者，结果显示，两组尿蛋白和血清白蛋白较基线均明显改善，而RTX联合支持疗法的患者抗PLA2R抗体水平较单纯支持疗法治疗显著下降。MENTOR的Ⅲ期 RCT比较了环孢A或RTX的疗效，结果显示，RTX在24个月时维持蛋白尿缓解率优于环孢素 A，抗 PLA2R 抗体水平下降程度更快，持续时间更长。RI-CYCLO的一项RCT发现，RTX与糖皮质激素-环磷酰胺相比无显著差异，可以作为MN一线或者复发后的治疗选择。而STARMEN试验认为与他克莫司-RTX治疗相比，激素-环磷酰胺交替治疗效果更好。2021年KDIGO指南建议具有高风险的原发性MN患者采用6个月激素-环磷酰胺循环周期治疗，中高风险的患者可以联合RTX治疗。除了抗CD20单抗外，抗CD38单抗也是治疗MN的潜在有效策略之一。M-PLACE作为一项Ib/IIa期、开放标签、国际多中心的临床研究，发现了菲泽妥单抗（Felzartamab）是一种新型的CD38单抗，可有效耗竭浆细胞，已获美国FDA突破性疗法认定。

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图1. 靶向抗体分泌细胞（B细胞）的单克隆抗体目前的实验性研究发现补体系统对MN有致病作用，但临床试验未能验证这一结果，间接清除抗体分泌细胞可能是MN的主要治疗方法，免疫抑制治疗MN的方案还存在较大争议，未来还需要更多的临床试验证据，为优化MN的治疗方案提供支持。

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IgAN最新临床试验

IgAN，也被称为bergers病，是一种常见的慢性肾小球肾炎，其主要病理特征是肾小球系膜区以IgA为主的免疫球蛋白沉积。血尿是IgAN最常见的临床表现，通常为无痛性、肉眼血尿，可在短时间内出现，持续时间从几天到几周不等。部分患者出现轻至中度蛋白尿，可伴随水肿、高血压和肾功能降低。IgAN的发病机制尚不完全清楚，但免疫系统异常和遗传因素可能与疾病的发展有关。对于肾活检确诊IgAN的患者，需要从两个方面进行管理，一方面是解决免疫和炎症驱动的持续肾单位丢失，另一方面是解决慢性肾脏病驱动的持续肾单位丢失（图2）。

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图 2. IgA肾病治疗策略B细胞耗竭和B细胞调节疗法是缓解致病性IgA合成的重要策略。大量数据表明，蛋白尿减少可作为IgAN进展的临床替代终点。一项RTX治疗IgAN的研究发现，RTX有效地消耗了B细胞，但它未能降低半乳糖缺乏型IgA1和抗半乳糖缺乏型IgA1抗体的血清水平，1年内肾功能和蛋白尿没有显著改善，可能是由于未能降低IgA肾病中具有显著致病作用的特异性抗体水平。Mezagitamab（TAK-079）作为一种对CD38高亲和力的单克隆抗体，可通过抗体和补体依赖性细胞毒性消耗表达CD38的B细胞，在接受稳定背景治疗的原发性IgAN成人患者中取得了一定的疗效。一项前瞻性研究的Ⅲ期临床试验证明，Sibeprenlimab（一种人源化IgG2单克隆抗体）通过结合并中和增殖诱导配体（APRIL），有效阻止机体内半乳糖缺陷型IgA1生成，显著降低了IgAN患者的尿蛋白，延缓了肾小球滤过率下降，从而有效控制IgAN进展。最近的研究发现BION-1301、Atacicept、povetacicept等单克隆抗体，也被证实能够阻断APRIL，抑制B细胞的存活，进而减少了IgAN患者致病性抗体产生，达到了缓解IgAN进展的目的。此外，应用补体抑制剂减轻肾小球炎症对于治疗IgAN具有重要意义。Iptacopan是一种靶向替代补体途径的B因子抑制剂，能够减少IgAN蛋白尿的产生。IONIS-FB-LRx、ALXN2050、Ravulizumab、ARO-C3等补体抑制剂，在IgAN表现出了较好的疗效和安全性。控制血压、减少肾小球高滤过和蛋白尿、降低心血管风险，对于管理IgAN患者，延缓其向慢性肾脏病进展也至关重要。一项多国多中心、双盲、安慰剂对照的随机试验（DAPA-CKD 试验）评估了达格列净对IgAN患者的疗效，发现达格列净可以降低IgA N患者CKD进展的风险，并具有良好的安全性。Sparsentan作为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）和肾上腺素α 1受体拮抗剂（ERA），比单一的降压药更有效地控制血压，减缓肾脏疾病进展。Atrasentan 是一种强效高选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂，通过阻断肾小球系膜细胞增殖，具有抗炎和抗纤维化作用，并通过降低肾小球囊内压力和滤过屏障的大分子通透性来减少 IgA患者的尿蛋白。

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总结

MN和IgAN的临床研究在发病机制、治疗方法上取得了显著进展。未来，随着对肾小球疾病发病机制的深入了解，有望在开发新型治疗方法上取得更大的突破。同时，还需要更多的临床研究来验证这些新疗法或药物的有效性和安全性。

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（来源：《肾医线》编辑部）

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